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Cancer Cell:揭示巨噬细胞支持PTEN缺陷胶质母细胞瘤的机制!

来源:本站原创 2019-06-14 07:41

2019年6月14日讯 /生物谷BIOON /——德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在《Cancer Cell》杂志上发表的一项最新研究表明,一种常见的基因缺陷使胶质母细胞瘤能够向错误类型的免疫细胞传播分子信息,从而召唤巨噬细胞来保护和培育脑,而不是攻击它。

资深作者Ronald DePinho医学博士说,研究小组在缺乏功能性抑癌基因PTEN的胶质母细胞瘤小鼠模型上的工作,为治疗最常见和最致命的脑提供了新的潜在靶点。

图片来源:Cancer Cell

大约三分之一的胶质母细胞瘤缺乏PTEN。胶质母细胞瘤患者的中位生存期约为12至15个月,只有5%的患者能存活5年。

DePinho说:"我们已经确定了一种在PTEN缺陷胶质母细胞瘤中激活的共生回路,它在进入肿瘤微环境的癌细胞和巨噬细胞之间建立了相互支持的关系,并为提供生长因子支持。"

巨噬细胞吞噬和消化微生物、细胞碎片和肿瘤细胞,作为免疫反应的一部分,它们分泌影响其他细胞的细胞因子。它有两种状态--在M1的形式,它们积极地协助免疫反应和抑制生长;在M2中,它们处于修复模式,帮助免疫后恢复,这也可以促进癌症的生长和进展。

胶质母细胞瘤中多达一半的活细胞是巨噬细胞。研究人员指出,它们是构成微环境的主要成分。

第一作者癌症生物学博士后Peiwen Chen博士、DePinho和他的同事们开始寻找与微环境中免疫变化相关的胶质母细胞瘤的常见突变。

他们不仅确定了巨噬细胞进入胶质母细胞瘤的途径,而且还确定了巨噬细胞分泌的一种生长因子,这种生长因子反过来保护癌细胞不受程序性细胞死亡的影响,并促进新血管的生长。

"我们首先发现只有PTEN缺乏,而不是其他常见的基因改变,与胶质母细胞瘤中的巨噬细胞浸润有关,"Chen说道。

研究人员在PTEN敲除细胞系以及胶质母细胞瘤小鼠模型中进行的实验发现:PTEN下调后,一种名为YAP1的基因被激活,这是一种转录因子,可以增加LOX的表达,LOX是一种新型的巨噬细胞的强力吸引因子;LOX连接到巨噬细胞的β1 integrin-PYK2通路,刺激它们迁移到肿瘤微环境;巨噬细胞通过分泌生长因子SPP1直接帮助胶质瘤细胞,该研究团队发现,SPP1可以增加癌细胞的存活和血管的形成,从而保护。

抑制LOX可以缩小,阻止巨噬细胞浸润

该团队开发了高表达LOX、YAP1和巨噬细胞标记物的人胶质瘤异种移植小鼠模型。在这些模型中,使用shRNA、小分子LOX抑制剂BAPN或抗LOX抗体均可破坏LOX,阻止生长并显着减少巨噬细胞浸润。

在四种PTEN缺陷胶质母细胞瘤小鼠模型中,研究人员发现LOX抑制均延长了所有动物的存活时间。

阻断LOX对胶质瘤细胞增殖没有影响,但确实增加了癌细胞程序性死亡,并减少了支持的血管的形成。

作为对他们的研究结果对人类可能产生的影响的第一个检验,研究小组对来自癌症基因组图谱的489个人类胶质母细胞瘤样本进行了巨噬细胞标记的聚类。

通过将巨噬细胞高(201)、巨噬细胞中(153)、巨噬细胞低(135)三组病例进行聚类,并将相关巨噬细胞与成胶质母细胞瘤小鼠模型和患者血源单核细胞进行比较分析,确定了8个与患者巨噬细胞浸润相关的基因。其中SPP1是表达量增加最多的基因。

高巨噬细胞组比低巨噬细胞组PTEN突变或缺失更频繁,YAP1和LOX表达更高,生存期更差。

LOX、SPP1是PTEN缺陷胶质母细胞瘤的新靶点

DePinho表示,这一途径中最具靶向性的成分是LOX和SPP1,目前正在研发针对这两种基因的药物。

DePinho说:"在小鼠身上的研究结果足够令人信服,而在人类胶质母细胞瘤上的相关研究为在复发性胶质母细胞瘤患者的临床环境中测试这种方法提供了额外的信心。"

他说,只招募PTEN缺乏的肿瘤患者是很重要的,因为他们的研究表明,LOX抑制对PTEN野生型不起作用。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Peiwen Chen et al. . Cancer Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.003
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